Stoffwechseleigenschaften und Pathogenese der vorzeitigen Pubertät bei Mädchen: die Rolle perfluorierter Verbindungen

BMC Medicine Band 21, Artikelnummer: 323 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Unter vorzeitiger Pubertät (PP) versteht man bei Mädchen traditionell den Beginn der Brustentwicklung vor dem 8. Lebensjahr. Die spezifischen Biomarker von Mädchen mit vorzeitiger Thelarche (PT) und zentraler vorzeitiger Pubertät (CPP) sind ungewiss, und es ist wenig über ihre Stoffwechseleigenschaften bekannt, die durch perfluorierte Verbindungen (PFCs) und den klinischen Phänotyp bestimmt werden. Ziel dieser Studie war es, spezifische Biomarker von PT und CPP zu untersuchen und ihre zugrunde liegende Pathogenese aufzuklären. Die Beziehungen zwischen klinischem Phänotyp, Serum-PFCs und metabolischen Eigenschaften wurden ebenfalls untersucht, um den Zusammenhang zwischen PFCs und dem Auftreten und der Entwicklung von PT und CPP aufzudecken.

Eine auf Kernspinresonanz (NMR) basierende Cross-Metabolomics-Strategie wurde an Serum von 146 PP-Mädchen (einschließlich 30 CPP, 40 PT und 76 nicht näher bezeichneten PP) und 64 gesunden Mädchen (darunter 36 präpubertäre und 28 jugendliche) Mädchen durchgeführt. Spezifische Biomarker wurden durch uni- und multivariate statistische Analysen gescreent. Die Beziehungen zwischen Serum-PFCs und dem klinischen Phänotyp wurden durch Korrelationsanalyse und gewichtete Gen-Koexpressionsnetzwerkanalyse durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen klinischem Phänotyp, PFCs und metabolischen Eigenschaften bei PT und CPP zu untersuchen.

Der ungeordnete Trend des Pyruvat- und Butyrat-Metabolismus (Metaboliten, die als Formiat, Ethanol und 3-Hydroxybutyrat kartiert werden) wurde in PT und CPP weitgehend konsistent beibehalten. Acht bzw. elf spezifische Biomarker wurden auf PT bzw. CPP untersucht. Die Fläche unter der Kurve der spezifischen Biomarkerkombination betrug 0,721 bei CPP vs. präpubertär, 0,972 bei PT vs. präpubertär, 0,646 bei CPP vs. präpubertär integrierter Jugendlicher bzw. 0,822 bei PT vs. präpubertär integrierter Jugendlicher. Perfluor-n-heptansäure und Perfluor-n-hexansäure unterschieden sich statistisch zwischen PT und CPP. Östradiol und Prolaktin korrelierten signifikant mit PFCs in CPP und PT. Klinische Phänotypen und PFCs bestimmen die Stoffwechseleigenschaften und verursachen Stoffwechselstörungen bei CPP und PT.

Der Anstieg von Formiat, Ethanol und 3-Hydroxybutyrat kann als früher diagnostischer Indikator für PP bei Mädchen dienen. Die Stratifizierung von PP muss jedoch anhand der spezifischen Biomarker noch weiter bestimmt werden. Spezifische Biomarker für CPP und PT zeigten eine gute Sensitivität und können die Klassifizierungsdiagnose von CPP und PT erleichtern. Die PFC-Exposition ist mit einem Ungleichgewicht der endokrinen Homöostase verbunden. PFC-Exposition und/oder endokrine Störungen führen direkt oder indirekt zu Stoffwechselveränderungen und führen zu Störungen des gesamten Stoffwechselnetzwerks bei CPP und PT.

Peer-Review-Berichte

Der Zeitpunkt der Pubertät wird normalerweise durch ein komplexes Zusammenspiel genetischer, umweltbedingter, ernährungsbedingter und epigenetischer Faktoren reguliert. Daher sind die Kriterien für einen normalen Zeitpunkt der Pubertät und damit die Definition einer vorzeitigen Pubertät schwer zu bestimmen. Die vorzeitige Pubertät (PP) bei Mädchen wird traditionell als Beginn der Brustentwicklung vor dem Alter von 8 Jahren definiert [1]. Die zugrunde liegende Pathophysiologie kann bei Mädchen mit zentraler vorzeitiger Pubertät (CPP) vom Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) abhängig sein oder bei Mädchen mit vorzeitiger Thelarche (PT) GnRH-unabhängig sein. CPP wird hauptsächlich durch die kontinuierliche Impulssekretion von GnRH induziert, um die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG) vorzeitig zu aktivieren. Die genauen Mechanismen bleiben jedoch unklar. Die wichtigste klinische Manifestation der PT-Mädchen ist die einfache Brustentwicklung aufgrund der Exposition gegenüber der peripheren Östrogenumgebung. Wenn PT mit einem erheblichen Fortschritt des Knochenalters einhergeht, ist es wahrscheinlicher, dass es sich zu sekundärem CPP entwickelt. CPP kann bei Mädchen zu kurz- und langfristigen Komplikationen führen, einschließlich eines erhöhten Risikos für psychosoziale Belastung, Kleinwuchs, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes im Erwachsenenalter [2]. Daher ist es wichtig, die Ätiologie von PT und CPP zu verstehen, um eine genaue Diagnose und eine schnelle Intervention zu ermöglichen.

Einige Forscher haben versucht, PP mit Hilfe klinischer Phänotypen wie luteinisierendem Hormon (LH), follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Östradiol zu quantifizieren, um den Indexschwellenwert für die CPP-Diagnose zu bestimmen, aber es gibt immer noch große Kontroversen und Herausforderungen dieser Moment [3, 4]. Einige Hinweise deuten auf Veränderungen des Stoffwechselprofils während der Pubertät hin. Qi et al. fanden heraus, dass der Katecholamin-Stoffwechselweg, der Tryptophan-Stoffwechselweg und der TCA-Zyklus bei CPP-Mädchen durch GC/LC-MS-basierte Urin-Metabolomik-Analyse gestört waren [5]. Yang et al. verwendeten LC-MS-Technologie zur Charakterisierung der Harnmetabolome von CPP-Mädchen und fanden heraus, dass Aminosäuren, insbesondere aromatische Aminosäuren, eng mit der Pathogenese von CPP zusammenhängen, indem sie die HPG-Achse aktivieren und die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse hemmen [6]. Die klinische Differenzialdiagnose von CPP und PT befindet sich jedoch immer noch in einer unklaren Schnittstelle, und der Mangel an leistungsstarken molekularen Biomarkern ist ein langfristiger Engpass bei der klinischen Diagnose und Bewertung von PP.

In jüngster Zeit haben allgegenwärtige Expositionen gegenüber polyfluorierten Verbindungen (PFCs) Bedenken hinsichtlich ihrer möglichen schädlichen Auswirkungen in kritischen Entwicklungsphasen im frühen Leben und angesichts ihrer Persistenz und ihres Bioakkumulationspotenzials hinsichtlich langfristiger Folgen für die Gesundheit geweckt. Umfangreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass PFCs die Östrogenhomöostase beeinträchtigen und ein Risiko für endokrinschädigende Wirkungen darstellen können [7,8,9], und dass sie mit Dyslipidämie, Nierenfunktion und dem Alter bei der Menarche in Zusammenhang stehen [7, 10, 11, 12]. ], aber es gibt immer noch Inkonsistenzen in den Forschungsergebnissen [13] sowie bestimmte geschlechtsspezifische Unterschiede [14,15,16,17]. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass PFCs die HPG-Achse beeinflussen können [18, 19] oder durch ihre schwache Östrogen- oder Antiandrogenwirkung direkt die Gonadenachse beeinflussen und so die Entwicklung der Pubertät stören können [20]. Die Korrelationsforschung der PFC-Exposition mit dem Auftreten und der Entwicklung von PP steckt jedoch noch in den Kinderschuhen [19, 21, 22] und daher sind umfangreiche eingehende Untersuchungen und Untersuchungen dringend erforderlich, um den genauen Reaktionsmechanismus zu klären. Die Korrelationsanalyse zwischen PFCs und dem klinischen Phänotyp bei Mädchen mit PP sowie den durch PFCs gesteuerten endogenen Metaboliten wird dazu beitragen, den Einfluss von PFCs auf das Auftreten und die Entwicklung der vorzeitigen Pubertät bei Mädchen und die vorläufigen Mechanismen aufzudecken.

Auf dieser Grundlage wurden die Serum-Stoffwechselprofile von präpubertären, PP-, PT-, CPP- und heranwachsenden Mädchen mit der eindimensionalen Kernspinresonanz-Wasserstoffspektrum-Technologie (1H-NMR) charakterisiert und die Stoffwechselunterschiede und Zusammenhänge durch Kreuzmetabolomik analysiert Analysen mit dem Ziel, die spezifischen Biomarker von CPP und PT zu untersuchen. Um darüber hinaus die Wirkung von PFCs auf das Auftreten von CPP und PT aufzudecken, wurden die durch PFCs und den klinischen Phänotyp gesteuerten Stoffwechselmodule durch gewichtete Gen-Koexpressionsnetzwerkanalyse (WGCNA) identifiziert.

Die Kinder wurden von der Abteilung für Kindergesundheit, Frauen- und Kinderkrankenhaus der Medizinischen Fakultät der Universität Xiamen eingeschrieben. Bei ihrem ersten Besuch wurden insgesamt 146 PP-Mädchen (darunter 30 CPP, 40 PT und 76 nicht näher bezeichnete PP) eingeschrieben. Die Einschlusskriterien der Patienten sind in Abb. 1 gemäß den klinischen Leitlinien und der zugehörigen Literatur detailliert dargestellt [23,24,25]. Darüber hinaus wurden 64 gesunde Mädchen als Kontrollgruppe für den Stoffwechselvergleich rekrutiert, die anhand ihres Entwicklungsstands in 36 präpubertäre und 28 jugendliche Mädchen aufgeteilt wurden. Im Rahmen der klinischen Untersuchung wurden relevante klinische Phänotypen erfasst. Von jedem Mädchen wurde nach einem klinischen Standardverfahren eine morgendliche Nüchternserumprobe entnommen, 30 Minuten lang stehen gelassen und dann 10 Minuten lang bei 4 °C und 1000 g zentrifugiert. Der Serumüberstand wurde in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt und bis zur Analyse bei –80 °C gelagert.

Einschluss- und Screening-Prozess für Studienkohorten. *: Abhängig von der Messmethode. Die Nachweismethode des basalen LH- und GnRH-Stimulationstests in dieser Studie war immunchemiluminometrisch. LH: luteinisierendes Hormon; FSH: Follikelstimulierendes Hormon; BA: Knochenalter (zum Zeitpunkt der Diagnose); CA: chronologisches Alter (zum Zeitpunkt der Diagnose)

Alle Serumproben wurden bei 4 °C aufgetaut und 400 μl Serum mit 200 μl 60 mM Phosphatpuffer (pH 7,4, in 0,9 % deuterierter Kochsalzlösung) gemischt und dann 10 s lang gevortext. Nach 10-minütiger Zentrifugation bei 13.000 g und 4 °C wurden 550 μl Überstand zur 1H-NMR-Spektralerfassung in ein 5-mm-NMR-Röhrchen überführt.

Die 1H-NMR-Spektren von Serumproben wurden mit einem 600-MHz-Kernresonanzspektrometer (NMR) Bruker Advance (Bruker BioSpin, Deutschland) erhalten, das mit einer kryogenen Dreifachresonanzsonde ausgestattet ist, die bei 600,13 MHz und 298,0 K arbeitet. Ein typisches wasserunterdrücktes Spektrometer Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG, [RD-90°-(τ-180°-τ)n-ACQ]) Pulssequenz mit einer spektralen Breite von 12.019,2 Hz, einer Erfassungszeit von 1,36 s, einer Relaxationsverzögerung von Zur Aufnahme von 1H-NMR-Spektren wurden 4,0 s, eine 64-fache Scan-Akkumulation und ein Datenpunkt von 16 K verwendet.

Die Spektralverarbeitung wurde mit MestReNova (Version 14.1.1, Mestrelab Research SL, Spanien) durchgeführt. Alle freien Induktionszerfälle wurden auf 64 K Datenpunkte mit Nullen aufgefüllt und mit einer Exponentialfunktion mit einem Linienverbreiterungsfaktor von 1,0 Hz multipliziert. Die 1H-NMR-Spektren wurden manuell phasengesteuert, die Basislinie korrigiert und dann auf das Dublett des endogenen Laktats bei δ1,33 nach der Fourier-Transformation bezogen. Die Spektralbereiche δ4,70–δ5,17 und δ5,50–δ6,00 wurden entfernt, um die Interferenz von restlichen Wasser- und Harnstoffsignalen zu beseitigen. Die restlichen Spektralbereiche (δ0,55–δ8,60) wurden vollständig in diskrete Bereiche von 0,002 ppm segmentiert. Um den Konzentrationsunterschied zwischen den Proben zu verringern, wurden die erhaltenen NMR-Spektraldaten auf die gesamte integrierte Fläche normiert.

Die Serum-PFCs von 40 PT- und 30 CPP-Mädchen wurden mit der LC-MS/MS-Technik gemessen, und elf Arten von PFCs, darunter Perfluor-n-octansäure (PFOA), Kaliumperfluor-1-octansulfonat (PFOS), Perfluor-n -Butansäure (PFBA), Perfluor-n-undecansäure (PFUnDA), Perfluor-n-dodecansäure (PFDoDA), Kaliumperfluor-1-butansulfonat (PFBS), Perfluor-n-decansäure (PFDA), Perfluor-n -Heptansäure (PFHpA), Perfluor-n-hexansäure (PFHA), Kaliumperfluor-1-hexansulfonat (TFHSA) und Perfluor-n-nonansäure (PFNA) wurden gemäß den Referenzen nachgewiesen [26, 27]. Die detaillierten Verfahren zur Serumprobenvorbereitung und zum PFC-Nachweis sind in Abschnitt S1 und Abbildung S1 in der Zusatzdatei 1 dargestellt.

Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) ausgedrückt. Alle univariaten statistischen Analysen wurden mit der Software SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) durchgeführt. Entsprechend der Verteilung und Varianzhomogenität der Indikatorvariablen der Daten wurden für Vergleiche zwischen zwei Gruppen der Student-t-Test oder der Mann-Whitney-Test verwendet. Wenn die Varianz homogen war, wurde der p-Wert direkt berechnet; ansonsten wurde die Welch-Satterthwaite-Methode verwendet. Unterschiede wurden als statistisch signifikant angesehen, wenn p < 0,05. Zur Korrektur der Altersfaktoren wurde eine lineare Regressionsanalyse durchgeführt.

Die verarbeiteten NMR-Daten wurden für eine multivariate statistische Analyse mit der SIMCA 14.1-Software (Umetrics, Umea, Schweden) einschließlich Hauptkomponentenanalyse (PCA) und orthogonaler partieller Kleinste-Quadrate-Diskriminanzanalyse (OPLS-DA) verwendet. Der normalisierte Datensatz wurde nach Einheitsvarianz skaliert, wodurch jede Variable die gleiche Varianz aufweist. PCA wird normalerweise zur Variablenreduzierung und Anzeige der Beziehung zwischen Stichproben verwendet, z. B. ob es eine Clusterbildung oder einen Ausreißer gibt. Die OPLS-DA-Modelle wurden angewendet, um die Stoffwechselunterschiede zu maximieren und die unterschiedlichen Metaboliten zwischen den paarweisen Gruppen zu extrahieren. Die NMR-Signale wurden einzelnen Metaboliten mit den referenzierten Protonen-NMR-Peaks aus der Chenomx NMR Suite 8.1 (Chenomx Inc., EDBonton, AB, Kanada) zugeordnet und durch die öffentliche Human Metabolome Database (HMDB) (http://www.hmdb) bestätigt. ca/). In dieser Studie wurden die potenziellen Biomarker nach folgenden Kriterien gescreent: der Wert der variablen Bedeutung für die Projektion (VIP) > 1 des Metaboliten und der p-Wert nach Alterskorrektur (p-adj) < 0,05.

Das umfassende Stoffwechselnetzwerk wurde durch die Integration aller potenziellen Biomarker erstellt, die aus der vorliegenden Forschung unter Verwendung der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) (http://www.genome.ad.jp/kegg/), HMDB (http:// www.hmdb.ca/) und MetaboAnalyst 5.0 (https://www.metaboanalyst.ca/). Sensitivität und Spezifität der potenziellen Biomarker wurden anhand einer explorativen ROC-Kurve (Receiver Operating Characteristic) auf Basis von Random Forest analysiert und die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC) sowie das Konfidenzintervall (Cl) entsprechend bestimmt.

Für die Serum-PFCs wurde nach der Transformation der Rohdaten durch den natürlichen Logarithmus der Mann-Whitney-Test verwendet, um den statistischen Unterschied zwischen PT- und CPP-Mädchen zu analysieren. Eine Spearman-Korrelationsanalyse wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen PFCs und dem klinischen Phänotyp bei PT- bzw. CPP-Mädchen zu analysieren.

Um die Beziehungen zwischen klinischem Phänotyp, PFCs und metabolischen Eigenschaften besser zu verstehen, wurde WGCNA außerdem verwendet, um die Metabolitenmodule zu identifizieren, die durch den klinischen Phänotyp und die PFCs gesteuert werden. Das Protokoll umfasst vier Aspekte, nämlich Netzwerkaufbau, Modulidentifikation, Korrelation zwischen Modulen und Funktionen sowie Netzwerkvisualisierung [28, 29]. Vor der Analyse wurden die Serum-Stoffwechselspektren (60 Metaboliten) als Metaboliten-Expressionsmatrix und der klinische Phänotyp und die interessierenden PFCs als Spurenmatrix bei den PT- und CPP-Mädchen verwendet. Anschließend wurde die standardmäßige WGCNA-Analyse „Schritt-für-Schritt-Netzwerkaufbau“ zum Erstellen von Modulen verwendet. Zunächst wurden die Nachbarschaften zwischen Metaboliten berechnet und eine topologische Überlappungsmatrix (TOM) erstellt. Mit der Unähnlichkeit des TOM wurde ein hierarchischer Clusterbaum erstellt und die Module wurden dann mithilfe des dynamischen Baumschnitts ausgewählt. Schließlich wurden die ähnlichen Module zusammengeführt, indem die Modul-Eigenmetaboliten (ME) berechnet, geclustert und ein Abstandsschwellenwert (Schnitt von 0,2) zugewiesen wurden. Der detaillierte Analyseprozess und die Ergebnisse des Netzwerkaufbaus finden Sie in Abschnitt S2 und Abbildung S2 in der Zusatzdatei1.

Entsprechend den demografischen und klinischen Merkmalen (Tabelle 1) war der Body-Mass-Index-Standardabweichungswert (BMISDS) von PP-Mädchen (0,48 ± 1,16) signifikant höher als der von präpubertären (–0,32 ± 1,16) (p <0,001) und Bei jugendlichen Mädchen (−0,42 ± 1,41) (p = 0,005) war der BMISDS von CPP-Mädchen (0,70 ± 1,06) signifikant höher als der sowohl von präpubertären (p < 0,001) als auch von jugendlichen Mädchen (p = 0,002) und der BMISDS von Die PT (0,33 ± 1,4) war ebenfalls signifikant höher als die der präpubertären (p = 0,047) und jugendlichen (p = 0,0047). Offensichtlich lagen die basalen LH- und FSH-Werte von PT-Mädchen (0,304 bzw. 2,30 mIU/ml) näher bei präpubertären Mädchen (0,256 bzw. 2,46 mIU/ml), während die von CPP-Mädchen (2,73 bzw. 5,01 mIU/ml, lagen näher an denen jugendlicher Mädchen (2,93 bzw. 5,85 mIU/ml), und Östradiol und Prolaktin zeigten einen ähnlichen Trend. Die Serumspiegel von Testosteron, Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), freiem Thyroxin (FT4), Glucose und dem Harnstoff/Kreatinin-Verhältnis waren zwischen PT und CPP statistisch signifikant. Der Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D (VD) bei CPP (61,86 nmol/L) war signifikant niedriger als der bei präpubertären (83,14 nmol/L) (p = 0,01) und PT (75,57 nmol/L) (p = 0,02).

Aus den Serum-1H-NMR-Spektren von PP-, präpubertären und heranwachsenden Mädchen wurden insgesamt 60 Metaboliten identifiziert (Zusatzdatei 1: Abbildung S3 und Tabelle S3). In den PCA-Score-Diagrammen der NMR-Daten wurde keine offensichtliche Probentrennung zwischen PP und präpubertären und jugendlichen Mädchen beobachtet (Zusatzdatei 1: Abbildungen S4A und S4B). Der OPLS-DA hob die metabolischen Unterschiede zwischen PP und präpubertären und jugendlichen Patienten hervor und maximierte sie, wie in Abb. 2A1 und A2 dargestellt. Die günstigen Modellparameter, einschließlich R2 zur Angabe der erklärten Varianzen der Originaldaten und Q2 zur Angabe der Vorhersagefähigkeit des Modells, zeigten die offensichtlichen Stoffwechselunterschiede zwischen PP im präpubertären und jugendlichen Alter (Zusatzdatei 1: Tabelle S4) und die Ergebnisse wurden durch die Permutationstests weiter extern kreuzvalidiert (Zusatzdatei 1: Abbildung S5 und Tabelle S4). Gemäß den Screening-Kriterien (VIP > 1 und p-adj <0,05) wurden insgesamt 16 Metaboliten als potenzielle Biomarker von PP-Mädchen im Vergleich zu präpubertären Mädchen und jugendlichen Mädchen ausgewählt, wie in der Zusatzdatei 1: Tabelle S5 gezeigt.

OPLS-DA-Score-Diagramme von Serumproben. A1 Die PP vs. präpubertäre Mädchen. A2 Die PP vs. heranwachsende Mädchen. B1 Das CPP vs. präpubertäre Mädchen. B2 Das CPP im Vergleich zu heranwachsenden Mädchen. C1 Die PT vs. präpubertäre Mädchen. C2 Der PT vs. heranwachsende Mädchen. Die Stichprobenzahlen präpubertärer, jugendlicher, PP-, CPP- und PT-Mädchen betrugen 36, 28, 146, 30 bzw. 40. PPB: präpubertär; AD: Jugendlicher

Um die jeweilige Pathogenese von CPP und PT zu klären und die beiden Klassifikationen vom Serummetabolom zu unterscheiden, wurde das Serumstoffwechselprofil von CPP- oder PT-Mädchen mit dem vorpubertären bzw. jugendlichen Mädchen verglichen. Das OPLS-DA-Modell zeigte die offensichtlichen Stoffwechselunterschiede zwischen CPP und präpubertären oder jugendlichen Mädchen (Abb. 2B1, B2 und Zusatzdatei 1: Tabelle S4) sowie zwischen PT und präpubertären oder jugendlichen Mädchen (Abb. 2C1, C2 und Zusatzdatei 1: Tabelle S4), obwohl in den entsprechenden PCA-Score-Diagrammen keine offensichtliche Trennung beobachtet wurde (Zusatzdatei 1: Abbildungen S4C und S4D). Die Ergebnisse wurden durch die Permutationstests bestätigt (Zusatzdatei 1: Abbildung S5 und Tabelle S4). Gemäß den Screening-Kriterien wurden 23 Metaboliten als potenzielle Biomarker für CPP im Vergleich zu präpubertären Mädchen und heranwachsenden Mädchen herausgesucht, und 25 Metaboliten wurden als potenzielle Biomarker für PT im Vergleich zu präpubertären Mädchen und heranwachsenden Mädchen herausgesucht, wie in der Tabelle dargestellt 2. Darunter waren sowohl Formiat, Ethanol als auch 3-Hydroxybutyrat im CPP und PT deutlich erhöht (Tabelle 2).

Die potenziellen Biomarker von PP-, CPP- und PT-Mädchen überschneiden sich teilweise (Abb. 3A), was aufgrund ihrer ähnlichen Stoffwechseleigenschaften verständlich ist. Eine vergleichende Analyse wurde durchgeführt, um ihre individuellen spezifischen Biomarker zu ermitteln. Die Ergebnisse zeigten, dass PP die potenziellen Biomarker mit CPP oder PT teilte und elf potenzielle Biomarker, darunter Glutamin, α-&β-Glucose, Dihydrothymin, Methionin, Hypoxanthin, Isobutyrat, Kreatinin, Valin, Leucin und Phenylalanin, für CPP spezifiziert sind. und acht potenzielle Biomarker, darunter 1-Methylhistidin, Myoinositol, N,N-Dimethylglycin, Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Glycerin, Ornithin, Asparagin und Glycin, werden PT spezifiziert (Abb. 3B). Eine explorative ROC-Kurvenanalyse auf Basis von Random Forest wurde verwendet, um die Sensitivität und Spezifität der spezifischen Biomarker der Krankheiten zu bewerten (Abb. 4A). Die AUC zwischen CPP und präpubertären Mädchen variierte je nach Kombination der elf spezifischen Biomarker im Bereich von 0,66 bis 0,73 und erreichte 0,721 (95 %-KI 0,553–0,874), wenn die elf spezifischen Biomarker integriert wurden (Abb. 4A1), während die Die AUC zwischen CPP und präpubertär integrierten jugendlichen Mädchen betrug 0,646 (95 %-KI 0,526–0,757) bei der Kombination der elf spezifischen Biomarker (Abb. 4A2). Die spezifischen Biomarker für PT weisen eine höhere Sensitivität auf. Die AUC zwischen PT und präpubertären Mädchen betrug 0,97–0,98 und erreichte 0,972 (95 %-KI 0,904–1) bei der Kombination der acht spezifischen Biomarker (Abb. 4A3). Und es erreichte 0,822 (95 %-KI 0,698–0,92) zwischen PT und präpubertär integrierten heranwachsenden Mädchen, wenn die acht spezifischen Biomarker angewendet wurden (Abb. 4A4). Diese Ergebnisse zeigten die günstige Sensitivität und Spezifität der spezifischen Biomarker von CPP und PT.

Die potenziellen Biomarker von PP, PT und CPP. A Die Venn-Diagramme der potenziellen Biomarker im PP, PT und CPP. B Das zweiteilige Diagramm der potenziellen Biomarker im PP, PT und CPP

Eine explorative ROC-Kurvenanalyse (A) und die Validierung von PLS-DA-Modellen (B) basierend auf den spezifischen Biomarkern. ROC-Kurvenanalyse für die Vorhersagekraft spezifischer CPP-Biomarker zur Unterscheidung von CPP von präpubertären Mädchen (A1) und zur Unterscheidung von CPP von präpubertären integrierten jugendlichen Mädchen (A2). ROC-Kurvenanalyse für die Vorhersagekraft spezifischer PT-Biomarker zur Unterscheidung von PT von präpubertären Mädchen (A3) und zur Unterscheidung von PT von präpubertären integrierten heranwachsenden Mädchen (A4). Die Validierungsmodelle wurden erstellt, um zwischen CPP und präpubertären Mädchen (B1), zwischen CPP und präpubertären integrierten heranwachsenden Mädchen (B2), zwischen PT und präpubertären Mädchen (B3), zwischen PT und präpubertären integrierten jugendlichen Mädchen (B4) zu klassifizieren. Die Stichprobenzahlen präpubertärer, jugendlicher, CPP- und PT-Mädchen betrugen 36, 28, 30 bzw. 40. PPB: präpubertär; AD: Jugendlicher

Um die Überlegenheit krankheitsspezifischer Biomarker bei der Klassifizierung gegenüber gesunden Mädchen weiter zu überprüfen, wurden die PLS-DA-Modelle mit den spezifischen Biomarkern als Variablen rekonstruiert (Abb. 4B und Zusatzdatei 1: Tabelle S4). Das Score-Plot zeigte eine klare Unterscheidung zwischen CPP und präpubertären Mädchen (Abb. 4B1), und CPP konnte mit ausgezeichneter Vorhersage- und Erklärungskraft deutlich von präpubertären und jugendlichen Mädchen unterschieden werden (Abb. 4B2 und Zusatzdatei 1: Tabelle S4). Ein ähnliches Ergebnis wurde in PT erzielt (Abb. 4B3, B4 und Zusatzdatei 1: Tabelle S4).

Um Einblick in die Stoffwechselstörungen von CPP und PT zu gewinnen, wurden die Stoffwechselwege anhand der potenziellen Biomarker über die Online-Datenbank MetaboAnalyst 5.0 angereichert und der Auswirkungswert zur Bewertung der entscheidenden Wege beim Auftreten von Krankheiten verwendet. Basierend auf dem Kriterium der Signalwegauswirkung > 0,1 und p < 0,05 wurden sechs gestörte Stoffwechselwege aus CPP herausgesucht, darunter Aminoacyl-tRNA-Biosynthese, Valin-, Leucin- und Isoleucin-Biosynthese, Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Biosynthese, Phenylalanin-Metabolismus und Butanoat-Metabolismus und Histidinstoffwechsel (Zusatzdatei 1: Abbildung S6A), während sieben Stoffwechselwege bei PT signifikant gestört waren, darunter Butanoatstoffwechsel, Synthese und Abbau von Ketonkörpern, Glyoxylat- und Dicarboxylatstoffwechsel, Glycin-, Serin- und Threoninstoffwechsel, Glycerolipidstoffwechsel, Histidinstoffwechsel und Aminoacyl-tRNA-Biosynthese (Zusatzdatei 1: Abbildung S6B). Um den Prozess von Krankheiten besser zu verstehen, wurde außerdem das zentrale Stoffwechselnetzwerk von CPP und PT aufgebaut, um ihre individuelle Pathogenese auf der Grundlage der potenziellen Biomarker durch die Integration der Datenbank von KEGG und HMDB zu erklären. Die Zusammenhänge zwischen der Initiierung und dem Metabolismus der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Nebennieren-Achse (HPGA) (einschließlich Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Biosynthese, Glycin-, Serin- und Threonin-Metabolismus, Glykolyse/Glukoneogenese, Alanin-, Aspartat- und Glutamat-Metabolismus, Pyrimidin-Metabolismus, Aminoacyl- tRNA-Biosynthese sowie Pyruvat- und Butanoat-Metabolismus wurden hauptsächlich im zentralen Stoffwechselnetzwerk von CPP gezeigt (Abb. 5A). Stoffwechselwegverbindungen, einschließlich Glycerolipid-Metabolismus, Galactose-Metabolismus, Aminosäure-Metabolismus, Pyruvat-Metabolismus, Butanoat-Metabolismus und Pyrimidin-Metabolismus, wurden hauptsächlich im zentralen Stoffwechselnetzwerk von PT gezeigt (Abb. 5B).

Das zentrale Stoffwechselnetzwerk von CPP (A) und PT (B). (HPG: Hypothalamus-Hypophyse-Gonade; HPA: Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere; GnRH: Gonadotropin-Releasing-Hormon; CRH: Corticotropin-Releasing-Hormon; ACTH: Adrenocorticotropes Hormon; LH: Luteinisierendes Hormon; FSH: Follikel-stimulierendes Hormon; DHEAS: Dehydroepiandrosteron Sulfat; VLDL: Lipoprotein sehr niedriger Dichte.)

Um die latenten Auswirkungen von PFCs auf das Auftreten von PP zu verstehen, wurden Serum-PFCs bei PT- und CPP-Mädchen analysiert. Die detaillierten Nachweisergebnisse von PFCs sind in der Zusatzdatei 1: Tabelle S6 aufgeführt und zeigen die Wirksamkeit der Nachweismethode und die Stabilität des Instruments. Die PFHPA- und PFHA-Spiegel unterschieden sich statistisch zwischen CPP- und PT-Gruppen (p <0,05), und bei den anderen neun PFCs gab es keinen statistischen Unterschied (Zusatzdatei 1: Tabelle S7).

Die Spearman-Korrelationsanalyse zeigte starke positive Korrelationen zwischen PFCs bei den CPP-Mädchen. Östradiol korrelierte positiv mit PFBA, TSH und FSH. Prolaktin korrelierte negativ mit PFBS und VD (Abb. 6a1 und Zusatzdatei 2: Tabelle S8). Bei PT wurden auch starke positive Zusammenhänge zwischen PFCs beobachtet, und Prolaktin korrelierte positiv mit PFDUnDA, PFDA und PFNA. VD korrelierte positiv mit PFDA und PFNA, negativ mit PFBA (Abb. 6a2 und Zusatzdatei 2: Tabelle S9).

Visualisierungsdiagramm des Zusammenhangs zwischen klinischem Phänotyp, PFCs und Stoffwechselmerkmalen. Eine Spearman-Korrelationsanalyse von PFCs und klinischen Phänotypen bei den CPP- (a1) und PT- (a2) Mädchen. Rot und Blau stellen eine positive bzw. negative Korrelation dar (Hinweis: Auf der Heatmap werden nur Korrelationswerte angezeigt, die p < 0,05 erfüllen.) . B Modul-Merkmals-Assoziationen von CPP (b1) und PT (b2), wobei jede Zeile einem Modul-Eigenmetaboliten bzw. jede Spalte einem Merkmal entspricht. Jede Zelle enthält die entsprechende Korrelation und den p-Wert. C Visualisierung der Modulmetaboliten von CPP (c1) und PT (c2)

WGCNA ist eine systembiologische Methode zum Verständnis der korrelierten Muster zwischen Variablen in verschiedenen Proben und wird häufig zum Auffinden von Clustern oder Modulen von Metaboliten verwendet. In dieser Studie wurden die Metaboliten schließlich von WGCNA in CPP bzw. PT in acht bzw. neun Module unterteilt, und die verschiedenen Module wurden durch unterschiedliche Farben dargestellt (die Metaboliten, die zu keinem Modul gehören, werden als graue Module klassifiziert) (Zusätzlich). Datei 1: Abbildung S2B). Darüber hinaus werden Modul-zu-Modul-Korrelation und Clusteranalyse in der Zusatzdatei 1: Abbildung S2C dargestellt.

In der Modul-Trait-Heatmap wurde das Treibermodul anhand des Kriteriums |cor| bestimmt > 0,30 und p < 0,05. Bei CPP steuern PFOA, PFNA und PFDA hauptsächlich MEgelb, PFDoDA hauptsächlich MEbraun, DHEAS und VD hauptsächlich MEschwarz, FT4 hauptsächlich MEred, LH und FSH hauptsächlich MEbraun und Prolaktin hauptsächlich MEblau (Abb. 6b1). In PT steuert PFOA hauptsächlich MEschwarz, TFHSA hauptsächlich MEpink, PFDoDA hauptsächlich MEgelb und PFHpA hauptsächlich MEred, DHEAS hauptsächlich MEbraun, FSH hauptsächlich MEschwarz, BMISDS und Body-Mass-Index (BMI) hauptsächlich MEgrün, FT4 hauptsächlich MEpink , TSH steuert hauptsächlich MEtürkis und Östradiol hauptsächlich MEgelb (Abb. 6b2). Die Metaboliten in jedem Modul sind in Abb. 6C dargestellt.

In dieser Studie zeigten die Werte von basalem LH und FSH, Östradiol, Prolaktin, Testosteron und DHEAS bei PT und CPP, dass die HPG-Achse bei den PT-Mädchen nicht, aber bei den CPP-Mädchen aktiviert ist, was auch durch das GnRH bestätigt wurde Stimulationstest [30]. Mit der Aktivierung der HPG-Achse schüttet der Hypothalamus zunehmend Gonadotropin GnRH aus, der Hypophysenvorderlappen schüttet zunehmend FSH und LH aus und die Gonaden schütten zunehmend Östradiol und Testosteron aus. Der höhere Östradiolspiegel (aromatisiert aus Testosteron) bei Mädchen vor der Pubertät ist mit einer früheren Thelarche verbunden und kann die kognitive Funktion beeinflussen und aufrechterhalten, das Sexualverhalten und den Eisprung im Gehirn regulieren und neurale Funktionen höherer Ordnung regulieren [31, 32]. ]. Behr et al. fanden heraus, dass PFOA und PFOS die Östradiol-stimulierte Östrogenrezeptor-β-Aktivität steigern können und PFOS und PFBA die Dihydrotestosteron-stimulierte Androgenrezeptoraktivität steigern können [33]. In dieser Studie korrelierte PFBA positiv mit Östradiol, PFBS negativ mit Prolaktin bei den CPP-Mädchen und PFUnDA, PFDA und PFNA positiv mit Prolaktin bei den PT-Mädchen, was darauf hindeutet, dass PFCs hauptsächlich Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität verursachten Dadurch wird die endokrine Homöostase des Körpers gestört, was zu einem Ungleichgewicht in der körpereigenen Steroidhormonsekretion führt.

DHEAS ist ein stabiler Marker für die androgene Aktivität der Nebennieren. Auf biologischer Ebene hat DHEAS Auswirkungen auf die Gehirnentwicklung, Sexualität, Stimmung und Kognition, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfall und Mortalität [34]. Relevante Längsschnittstudien zeigen, dass ein höherer DHEAS-Spiegel im Alter von 8 Jahren eine frühe Menarche vorhersagt und das Risiko für die Entwicklung von Schamhaaren bei Mädchen verdoppelt [35]. In dieser Studie könnte der höhere DHEAS-Spiegel bei den CPP-Mädchen das Ergebnis einer Kombination aus Adrenalinsekretion und Gonadensekretion sein und führt darüber hinaus zu signifikanten sekundären Geschlechtsmerkmalen der CPP-Mädchen. Andererseits kann der erhöhte DHEAS-Spiegel möglicherweise zusätzliche Energie für die Stoffwechselkosten der frühen Gehirnentwicklung liefern und auch als Co-Faktor bei der Förderung der kortikalen Reifung wirken, was zu einer erhöhten Fähigkeit zur Mentalisierung und Perspektivenübernahme vor dem Gehirn führt Beginn der Fortpflanzungsreife. Diese Schlussfolgerung könnte durch die WGCNA-Analyse gestützt werden, bei der MEgelb in CPP und MEbrown in PT, gesteuert durch DHEAS, eine Glukoseaggregation zeigten. Darüber hinaus deutete der deutlich höhere Glukosespiegel bei den CPP-Mädchen als bei den PT-Mädchen auch auf einen aktiveren Energiestoffwechsel bei CPP hin.

Interessanterweise war in dieser Studie der BMI der CPP höher als der anderer Gruppen. Studien haben gezeigt, dass die HPG-Achse in Gang gesetzt wird, wenn der Körper von Mädchen eine bestimmte Fett- und/oder Proteinmasse erreicht [36]; Daher könnte das Auftreten von CPP eng mit einem hohen BMI von Mädchen zusammenhängen. Es ist möglich, dass Fettleibigkeit oder Übergewicht das Auftreten und die Entwicklung von CPP begünstigen können, was durch die Erkenntnisse vieler anderer Wissenschaftler bestätigt werden konnte [37, 38]. Darüber hinaus deutete die Beziehung zwischen PFCs und VD bei CPP und PT darauf hin, dass PFCs die Osteogenese teilweise störten [39] und auch neue potenzielle langfristige Auswirkungen von PFC auf Kinder aufzeigte.

CPP ist in erster Linie eine frühe Initiierung der HPGA-Achse, und der Hypothalamus erzeugt einen GnRH-Impuls, der die Gonadotropinsekretion der Hypophyse stimuliert. Daher spiegelt das entsprechende Kernstoffwechselnetzwerk hauptsächlich die Ursache der Aktivierung der HPGA-Achse und der Stoffwechselstörung bei den CPP-Mädchen wider. Der Zusammenhang zwischen klinischem Phänotyp, PFCs und Stoffwechseleigenschaften bei CPP-Mädchen deutete darauf hin, dass PFCs das Stoffwechselnetzwerk von CPP-Mädchen stören können, indem sie die endokrine Homöostase stören und/oder die Metaboliteneigenschaften direkt beeinflussen.

Tyrosin und Phenylalanin sind die Vorläufer für Katecholamine, einschließlich Tyramin, Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin. Die Neurotransmitter und Katecholamine des sympathischen Nervensystems, insbesondere Noradrenalin, spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung von GnRH-Neuronen [40]. Die herunterregulierten Phenylalanin- und Tyrosinspiegel im Serum der CPP-Mädchen deuteten darauf hin, dass die Biosynthese von Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan gestört war, was mit den vorherigen Metabolomics-Ergebnissen übereinstimmt [5]. Die Herunterregulierung der Phenylalanin- und Tyrosinspiegel kann auf den höheren Verbrauch von Noradrenalin zur Aktivierung der HPG-Achse zurückzuführen sein, was zu niedrigeren Spiegeln seiner Vorläufersubstanzen führt. Diese Schlussfolgerung konnte durch die WGCNA-Analyse bestätigt werden, bei der die Module MEblue und MEturquoise hauptsächlich von Prolaktin und DHEAS gesteuert wurden (Abb. 6b1, c1).

Serin und Glycin werden durch Biosynthese miteinander verbunden, um die notwendigen synthetischen Vorläufer von Proteinen, Nukleinsäuren und Lipiden bereitzustellen. Gleichzeitig spielt die Serinhomöostase eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des Energiestoffwechsels im Gehirn [41]. Die Homöostase von Serin/Glycin ist für die Proliferation menschlicher primärer Muskelvorläuferzellen und eine effiziente Skelettmuskelregeneration von entscheidender Bedeutung [42]. Daher könnte der verringerte Serinspiegel bei CPP-Mädchen einer der Gründe für den lebenslangen hohen Kleinwuchs bei Erwachsenen sein, es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um dies zu bestätigen. Kreatin ist für die Aufrechterhaltung des Wachstums, der Entwicklung und der Gesundheit des Menschen unerlässlich und kann die Gesundheit von Haut und Knochen verbessern [43]. Kreatinin wurde in der Studie von Qi als Biomarker für die Vorhersage von CPP ausgewählt [5] und wurde in dieser Studie als einer der spezifischen Biomarker für CPP angesehen. Kreatinin hängt mit der Muskelmasse zusammen, und der bei den CPP-Mädchen beobachtete niedrigere Serumkreatininspiegel könnte auf das übermäßige Gewicht und das relativ niedrige Muskel-/Fettverhältnis zurückzuführen sein, das durch geringe körperliche Aktivität verursacht wird. In MEgelb und MEblau hängen Kreatin und Kreatinin hauptsächlich mit Aminosäuren zusammen und werden durch mehrere PFCs (PFOA, PFNA, PFDA), DHEAS und Prolaktin gesteuert (Abb. 6b1, c1), was auf eine Exposition gegenüber PFCs und/oder endokrinen Störungen hindeutet führt zu Störungen des Aminosäurestoffwechsels und beeinträchtigt somit das Knochenwachstum von Mädchen.

Die erhöhten α-&β-Glukose- und Laktosespiegel sowie die verringerten Hypoxanthinspiegel bei den CPP-Mädchen deuteten auf eine gestörte Glykolyse/Glukoneogenese (Energiestoffwechsel) hin. PFOA, PFDA und PFNA korrelierten positiv mit PFOS und führten hauptsächlich zu MEgelb, das α- und β-Glucose enthielt. Studien haben gezeigt, dass die Anreicherung von PFCs, insbesondere PFOS, zur Störung des Lipid- und Glukosestoffwechsels bei Kindern beiträgt, der Mechanismus befindet sich jedoch noch im Anfangsstadium der Erforschung [12, 44]. Im Vergleich zu jugendlichen Mädchen hatten die CPP-Mädchen eine geringere Insulinsensitivität, ein geringeres Glukose- und Lipidstoffwechselprofil sowie eine geringere Körperzusammensetzung, und die Stoffwechselstörung blieb auch nach einem Jahr GnRH-Behandlung unverändert [45, 46]. Die Anreicherung von PFCs könnte ein entscheidender Grund für die verminderte Insulinsensitivität und den hohen Serumglukosespiegel bei CPP-Mädchen sein [47].

Glutamat und GABA sind die wichtigsten erregenden und hemmenden Neurotransmitter. Ihre Interaktionen mit GnRH-Neuronen, einschließlich der Regulierung der GnRH-Gen- und Proteinexpression, der Hormonfreisetzung und der Modulation durch Östrogen, sind entscheidend für altersgerechte Veränderungen der Fortpflanzungsfunktion [48]. Glutamat ist auch für das Knochenwachstum und den Knochenaufbau von entscheidender Bedeutung [49]. In unserer Studie deutet der deutlich verringerte Glutamatspiegel bei CPP-Mädchen auf eine dynamische Veränderung in der Entwicklung von CPP hin. Wir vermuteten, dass der erhöhte Glutamatspiegel die HPG-Achse stimulierte und CPP im Frühstadium induzierte. Das Auftreten von CPP geht jedoch oft mit einem schnellen Höhenwachstum einher, und in einem bestimmten Stadium von CPP wird das Glutamat in Knochen und Blut übermäßig verbraucht.

Darüber hinaus deuteten die herunterregulierten Spiegel von Isoleucin, Alanin, Valin, Methionin, Histidin und α-Ketoisovalerat bei den CPP-Mädchen auf die gestörte Aminoacyl-tRNA-Biosynthese hin. Die Störung der Aminoacyl-tRNA-Biosynthese unterstützt weiter unsere Schlussfolgerung, dass der Körper während des anfänglichen Wachstumsschubs und der schnellen Knochenreifungsphase der CPP-Mädchen große Mengen an Aminosäuren verbrauchen muss. Der deutlich verringerte VD-Wert bei den CPP-Mädchen deutete außerdem auf das beeinträchtigte Knochenwachstum der CPP-Mädchen hin. Es ist möglich, dass der Mangel an VD die Aufnahme und Ablagerung von Kalzium im Knochen beeinträchtigte und somit die Gesundheit und das Wachstum der Knochen beeinträchtigte. Das Gleichgewicht der Aminoacyl-tRNA-Biosynthese hängt eng mit der Knochengesundheit zusammen und seine Störung kann zu Funktionsstörungen der Osteozytenproteinsynthese, Markhypoplasie und Osteoporose führen [50]. Dies könnte auch der Grund für die geringe Körpergröße von CPP-Mädchen im Erwachsenenalter sein. Ob jedoch eine geeignete Nahrungsergänzung mit Aminosäuren die Körpergröße im Erwachsenenalter verbessern kann oder ob die Aminoacyl-tRNA-Biosynthese zu einem gezielten therapeutischen Stoffwechselweg für CPP-Mädchen werden kann, ist weiterer Forschung und Diskussion wert.

Purine und Pyrimidine tragen maßgeblich zur Entwicklung des Zentralnervensystems bei, die genauen molekularen Mechanismen bleiben jedoch unklar [51]. PP-Mädchen haben ein erhöhtes Risiko für frühreifes Sexualverhalten und eine erhöhte Prävalenz von psychischen Störungen wie Depressionen und Angstzuständen im Erwachsenenalter [52, 53]. In dieser Studie wurden bei den CPP-Mädchen herunterregulierte Serumspiegel von Hypoxanthin, Dihydrothymin und Uridin beobachtet. Dihydrothymin gehört zu MEblack, das gemeinsam von PFOA, PFNA, DHEAS, FT4 und VD angetrieben wird. Dies deutet darauf hin, dass der gestörte Pyrimidin-Stoffwechselweg möglicherweise durch die gemeinsame Wirkung äußerer Umgebung und interner Faktoren verursacht wird. CPP-Mädchen müssen sich vorzeitig an die kognitiven, emotionalen und Veränderungen der Pubertät anpassen, daher nimmt das Gefühl von Angst und Depression deutlich zu, was zu einer bestimmten Störung des Pyrimidinstoffwechsels führt.

PT beinhaltet nicht die frühe Initiierung der HPGA-Achse und sorgt für ein normales Wachstum der Körpergröße und Reifung des Knochenalters. Ihr Auftreten ist hauptsächlich auf die Brustvergrößerung zurückzuführen, die durch die Aufnahme exogener Hormone verursacht wird. Bei Qi et al. In einer Studie [5] können hochregulierte Succinat- und 1-Methylhistidinspiegel im Urin eine PT effektiv vorhersagen. In dieser Studie wurde festgestellt, dass die meisten Aminosäuren bei PT-Mädchen hochreguliert waren, darunter der spezifische Biomarker 1-Methylhistidin und der potenzielle Biomarker Succinat. Aminosäuren sind nicht nur die Bausteine von Proteinen und ein unverzichtbarer Bestandteil von Zellen, sondern spielen für sich oder ihre Derivate auch vielseitige Rollen bei der Regulierung des Zellstoffwechsels, der Proliferation, Differenzierung und des Wachstums. Ihre Anforderungen variieren in den verschiedenen Wachstums- und Entwicklungsstadien von Kindern [54, 55]. Studien haben gezeigt, dass eine Arginin- und Ornithin-Supplementierung die Sekretion von Wachstumshormon und Insulin-Wachstumsfaktor-1 fördern kann [56]. Wir vermuteten, dass die Ernährungsdiäten den hohen Aminosäurespiegel bei den PT-Mädchen fördern, um Energie für Wachstum und Entwicklung bereitzustellen. Der relevantere Grund könnte jedoch sein, dass die Exposition gegenüber PFCs den Aminosäurestoffwechsel, die endokrine Homöostase und den Vitaminspiegel des Körpers stört, was sich auf die Knochengesundheit und das Knochenwachstum des Mädchens auswirkt.

In dieser Studie waren die Metaboliten im Glycerolipid-Stoffwechselweg und im Galactose-Stoffwechselweg, einschließlich N,N-Dimethylglycin, Ethanolamin, Glycerin, Dihydrothymin und Myoinositol, bei den PT-Mädchen hochreguliert. Studien haben gezeigt, dass eine Schilddrüsenfunktionsstörung den Glycerinstoffwechsel und den Glukoneogeneseweg des Körpers beeinträchtigt [57, 58]. In dieser Studie treiben FT4 und TFHSA hauptsächlich MEpink an, das Glycerin enthält, und PFHpA steuert hauptsächlich MEred, das Lipoprotein niedriger Dichte, Myoinositol, Phosphocholin und Glycerophosphorycholin enthält, was darauf hindeutet, dass die PFC-Exposition und der hohe FT4-Spiegel der Hauptgrund dafür sein könnten Störung des Serum-Glycerolipid-Stoffwechsels und des Galactose-Stoffwechsels bei PT. Allerdings kann diese Studie den Zusammenhang zwischen dem erhöhten FT4-Spiegel und der PFC-Exposition bei PT nicht direkt belegen.

Interessanterweise blieb der gestörte Trend des Pyruvatstoffwechsels und des Butyratstoffwechsels zwischen CPP und PT nahezu konsistent (Abb. 5), was darauf hindeutet, dass Störungen des Pyruvatstoffwechsels und des Butyratstoffwechsels möglicherweise ein häufiges Phänomen von PP sind. Mit anderen Worten: gleichzeitig erhöhte Serumformiat-, Ethanol- und 3-Hydroxybutyrat-Spiegel können als frühe diagnostische Indikatoren für CPP und PT, d serumspezifische Biomarker. Ethanol kann auf den Knochenumbau, einschließlich der Osteozyten-Apoptose, wirken [59, 60]. Ein erhöhter 3-Hydroxybutyrat-Spiegel hemmt die Differenzierung und das Wachstum von (Prä-)Chondrozyten [61] und ist am Prozess der Osteoporose beteiligt [62]. Es besteht eine starke Korrelation zwischen PFOA und PFNA bei CPP und PT. Ethanol und 3-Hydroxybutyrat gehören zu MEred, die gemeinsam von PFNA und FT4 im CPP vorangetrieben wurden. In PT gehören Ethanol und 3-Hydroxybutyrat zu den MEblack, die gemeinsam von PFOA und FT4 vorangetrieben wurden. Es wird vermutet, dass die PFC-Exposition und/oder Schwankungen des FT4-Spiegels zu einem erhöhten Ethanol- und 3-Hydroxybutyrat-Gehalt in PP führen und somit das Knochenwachstum und die Knochenentwicklung beeinträchtigen, es sind jedoch weitere Beweise erforderlich, um diesen Punkt zu belegen.

Es sollte darauf hingewiesen werden, dass diese Studie mehrere Einschränkungen aufwies. Erstens wurden die Ergebnisse aus einer Kohorte mit kleinerem Stichprobenumfang gewonnen, und Messungen in einer erweiterten Kohorte sind erforderlich, um die krankheitsspezifischen Biomarker zu validieren und ihre Universalität zu bestimmen. Zweitens haben klinische Berichte die geschlechtsspezifischen Unterschiede von PP nicht nur in den Symptomen, sondern auch in der Pathophysiologie aufgezeigt. Daher können die vorliegenden Erkenntnisse natürlich nicht auf Jungen übertragen werden, und weitere Untersuchungen zu den geschlechtsspezifischen Stoffwechseleigenschaften von PP sind erforderlich, um die zugrunde liegenden pathogenen Mechanismen von PP umfassend zu verstehen. Schließlich ist der detaillierte Mechanismus, wie PFCs zu einem Ungleichgewicht der endokrinen Homöostase führen, immer noch unklar und bedarf weiterer Untersuchungen.

Zusammenfassend zeigte unsere Studie auf der Grundlage der Cross-Metabolomics-Analysen, dass Formiat, Ethanol und 3-Hydroxybutyrat als frühe diagnostische Indikatoren für CPP und PT, d. h. vorzeitige Pubertät bei Mädchen, und elf CPP-spezifische Biomarker dienen können Acht PT-spezifische Biomarker im Serum zeigten eine gute Sensitivität, was die Klassifizierungsdiagnose von CPP- und PT-Mädchen erleichtern kann. Der Zusammenhang zwischen klinischem Phänotyp, PFCs und Stoffwechseleigenschaften bei CPP und PT mithilfe der WGCNA-Methode ergab, dass die PFC-Exposition mit einem Ungleichgewicht der endokrinen Homöostase bei CPP- und PT-Mädchen verbunden ist und somit direkt oder indirekt Stoffwechselveränderungen verursacht und Störungen des gesamten Stoffwechselnetzwerks verursacht . Diese Ergebnisse werden einen potenziellen diagnostischen und stratifizierenden Ansatz für die klinische Diagnose einer vorzeitigen Pubertät bei Mädchen liefern und auch das gesellschaftliche Bewusstsein dafür schärfen, dass die Reduzierung der Exposition gegenüber PFC-Verbindungen eine wichtige Strategie zur Verhinderung des Auftretens und der Entwicklung einer vorzeitigen Pubertät bei Mädchen sein kann.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Eindimensionales Kernspinresonanz-Wasserstoffspektrum

Fläche unter der ROC-Kurve

Body-Mass-Index

Standardabweichungswert des Body-Mass-Index

Konfidenzintervall

Dehydroepiandrosteronsulfat

Follikelstimulierendes Hormon

Kostenloses Thyroxin

Gonadotropin-Releasing-Hormon

Datenbank des menschlichen Metaboloms

Hypothalamus-Hypophyse-Gonade

Hypothalamus-Hypophyse-Gonaden-Nebenniere

Kyoto-Enzyklopädie der Gene und Genome

Luteinisierendes Hormon

Modul Eigenmetaboliten

Kernspinresonanz

Orthogonale partielle Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate

p-Wert nach Alterskorrektur

Hauptkomponentenanalyse

Perfluor-n-butansäure

Kaliumperfluor-1-butansulfonat

Perfluorierte Verbindungen

Perfluor-n-decansäure

Perfluor-n-dodecansäure

Perfluor-n-hexansäure

Perfluor-n-heptansäure

Perfluor-n-nonansäure

Perfluor-n-octansäure

Kaliumperfluor-1-octansulfonat

Perfluor-n-undecansäure

Betriebscharakteristik des Empfängers

Kaliumperfluor-1-hexansulfonat

Topologische Überlappungsmatrix

Schilddrüsenstimulierendes Hormon

25-Hydroxyvitamin D

Variable Bedeutung für die Projektion

Lipoprotein mit sehr geringer Dichte

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Unzutreffend.

Diese Arbeit wurde von der National Natural Science Foundation of China (Nr. 82072015 & 82103859), der Natural Science Foundation of Fujian Province of China (Nr. 2022J01062), dem Guiding project der Natural Science Foundation of Fujian Province of China (Nr . 2019D010) und die Projekte zur Förderung junger und mittlerer Talente der Provinz Fujian in China (Nr. 2019-ZQNB-31).

Jinxia Wu und Jing Chen haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Abteilung für elektronische Wissenschaft, Fujian Provincial Key Laboratory of Plasma and Magnetic Resonance, Xiamen University, Siming District, 422 Siming South Road, Xiamen, 361005, Fujian, China

Jinxia Wu, Yajie Chang, Guiping Shen und Jianghua Feng

Abteilung für Kindergesundheit, Frauen- und Kinderkrankenhaus, Medizinische Fakultät, Universität Xiamen, Xiamen, 361003, Fujian, China

Jing Chen, Rong Huang und Yanyan Lin

Abteilung für Pädiatrie, erstes angegliedertes Krankenhaus des Bengbu Medical College, Anhui, Bengbu, 233000, China

Hongwei Zhu

Krebszentrum der Sun Yat-Sen-Universität, staatliches Schlüssellabor für Onkologie in Südchina, Guangzhou, 510060, Guangdong, China

Lin Che

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JXW, JC und GPS haben die Studie entworfen, analysiert und die Daten interpretiert. JXW, LC und YJC führten die analytischen Experimente durch. JXW hat den ersten Entwurf des Manuskripts geschrieben. JHF und HWZ überwachten die statistischen Analysen und Experimente. JC, YJC, RH und YYL organisierten die Probensammlung. GPS, JHF, RH und YYL trugen zur Konzeptualisierung der Studie und zur Überarbeitung des Manuskripts bei. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt

Korrespondenz mit Guiping Shen.

Diese Studie wurde unter Anleitung der Helsinki-Erklärung von 1964 und ihrer späteren Änderungen durchgeführt und das Verfahren wurde von der Humanethikkommission des Frauen- und Kinderkrankenhauses (KY-2016002) der Universität Xiamen genehmigt. Alle Familien der Mädchen wurden über die Ziele der Studie informiert, und die Eltern aller Mädchen erteilten eine schriftliche Einverständniserklärung.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Tabelle S1. LC-MS/MS-Analyseverfahren zur Mobilitätselution. Tabelle S2. Retentionszeit, Übergänge und MS/MS-Bedingungen der Analyten. Tabelle S3. Die identifizierten Metaboliten aus 1H-NMR-Spektren der Serumproben der Mädchen. Tabelle S4. Zusammenfassung der Qualitätsparameter der multivariaten statistischen Analyse. Tabelle S5. Die potenziellen Biomarker im Serum von PP. Tabelle S6. Linearer Bereich, Korrelationskoeffizient, LOD und Rückgewinnung von PFCs (n = 5). Tabelle S7. Konzentration und statistische Analyse von Serum-PFCs in den CPP- und PT-Gruppen. Abbildung S1. Probenvorbereitung und Nachweisverfahren für Serum-PFCs. Abbildung S2. WGCNA-bezogenes Visualisierungsdiagramm. Abbildung S3. Mittlere 1H-NMR-Spektren von Serum von präpubertären, PP-, PT-, CPP- und heranwachsenden Mädchen. Abbildung S4. PCA-Score-Diagramme von Serumproben. Abbildung S5. Permutationstestanalyse zum Testen der Überanpassung des OPLS-DA-Modells. Abbildung S6. Die Analyse der Signalweganreicherung von CPP (A) und PT (B) basiert auf den potenziellen Biomarkern über MetaboAnalyst 5.0.

Tabelle S8. Spearman-Korrelationsanalyse zwischen klinischem Phänotyp und PFCs bei CPP-Mädchen. Tabelle S9. Spearman-Korrelationsanalyse zwischen klinischem Phänotyp und PFCs bei PT-Mädchen.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Der Creative Commons Public Domain Dedication-Verzicht (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) gilt für die in diesem Artikel zur Verfügung gestellten Daten, sofern in einer Quellenangabe für die Daten nichts anderes angegeben ist.

Nachdrucke und Genehmigungen

Wu, J., Chen, J., Huang, R. et al. Stoffwechseleigenschaften und Pathogenese der vorzeitigen Pubertät bei Mädchen: die Rolle perfluorierter Verbindungen. BMC Med 21, 323 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-03032-0

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Eingegangen: 19. Februar 2023

Angenommen: 15. August 2023

Veröffentlicht: 25. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-03032-0

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